肺癌 EGFR 靶向治疗耐药成品，看这篇就够了

2021-12-06 10:50 来源：抚州男科医院

2009 年，著名的 IPASS 学术研究首次证明皮肤生长因子受体 (EGFR) 半胱氨酸还原酶诱导剂（TKI）病人 EGFR 突变型的前列腺癌是有效的（相比较抗生素，吉非替尼将进展或被害风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续学术研究，各国简介将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 突变型 NSCLC 病患者的国际标准三线病人。

目前三线的抗病毒病人有数代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、林德曼替尼（当欧美国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是数代还是二代，当中位使用短时间约一年后，前列腺癌仍然才会继续进展，亦称于对MRSA。

EGFR TKI 作用程序是什么？

EGFR 突变设于人类 7 号DNA短臂上，其突变序列合共值得注意 28 个肽链，, 其当中从第 18 到第 21 肽链为突变型高发地区，约 90% 的突变型为 19 肽链局限性和 21 肽链点突变型。

EGFR TKI 通过与细胞内内半胱氨酸还原酶残基上 ATP 肽链相互竞争为基础，某种程度、功能性诱导与 EGFR 相关的半胱氨酸还原酶活性及磷酸化过程，进而诱导 EGFR 下游的信号诱导，较慢细胞内凋亡、拮抗静脉分解、诱导转移、阻断生长。

为什么才会MRSA？

二次突变型

于对MRSA 60% 的原因是 EGFR 突变发生了二次突变型——EGFR 20 号肽链发生 T790M 突变型，即 790 肽链上的选择性（Threonine）被胱氨酸 (Methionine) 取代。

在发生 T790M 突变型前，790 肽链的选择性核苷酸定设于半胱氨酸还原酶的裂解地区极性的 ATP 为基础盘子当中，EGFR TKI 主要是对这种水溶性盘子进行某种程度为基础，从而阻断 ATP 的为基础。

但是发生 T790M 突变型后，790 肽链上引进一条较大的侧链（胱氨酸），值得注意空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与盘子顺利为基础，从而发生MRSA。

旁路触发

HER2 和 MET 扩充是另一关键性的旁路触发MRSA途径，约%于对MRSA的 20% 左右。

MET 和 HER2 突变扩充在未病人的 NSCLC 总很少听闻，但是在对 TKI 于对MRSA的细胞内当中推测有部分细胞内发挥作用。

其他

目前推测的还有许多其他MRSA程序，如内皮内向间质细胞内转化，非小细胞内前列腺癌向小细胞内前列腺癌转化，PIK3CA 遗传突变，BRAF 遗传突变等可能会都可能导致于对MRSA。其发生比例如图：

MRSA后怎么办？

截至目前，仅有一种抗生素获得多个国家批准香港交易所及多家权威简介授权用做经 EGFR-TKI 病人失败后病痛进展的 T790M 突变型无症状 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代抗生素、不可逆的功能性 EGFR 突变型诱导剂，是当欧美首个获批的用做 EGFR T790M 突变型无症状的局部晚期或转移性非小细胞内前列腺癌的抗生素。

奥希替尼的顺利主要基于一项 AURA 的学术研究，AURA 学术研究从 1 期学术研究到 3 期学术研究之外显示了奥希替尼相比较抗生素的显著绝对优势。

在 3 期学术研究当中，419 名经 EGFR-TKI 病人、载运 EGFR T790M 无症状突变型的 NSCLC 病患者，对比奥希替尼与含锂双药抗生素方案的合理性和耐用性。

结果显示，与抗生素相比，奥希替尼组病患者（n = 279）的无进展生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个年初）、客观缓解率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、当中位缓解持续短时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个年初）。

在耐用性方面，奥希替尼组最相似的高血压为发烧（29%）和红斑（28%）；抗生素组最相似为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列学术研究当中获得的所有成果听闻下表：

浏览可提示大图

奥希替尼最有效的是针对 T790M 突变型病患者，前文提到 T790M 突变型%MRSA病患者的一大半。

但MRSA也可能发挥作用其他原因，比如 MET 或者 HER2 突变扩充而导致的MRSA，奥希替尼效果并不好，极可能还不如抗生素，所以不提拔盲试，

NCCN 和 ESMO 简介建议：三线抗病毒病人发生MRSA后，可使用凝胶恶性肿瘤检测 T790M 突变型可能会。

病人流程提拔如下：

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写在最后

随着生物学学术研究技术的大幅提高及学术研究的有系统，NSCLC 病患者MRSA的分子程序也越来越清晰地被人们所了解。

除了得到广泛授权的奥希替尼除此以外，应属很多化学合成在研发或临床学术研究当中：已经在韩国香港交易所但未得到其他国家授权的 Olmutinib；当欧美自主研发正处于 3 期学术研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等化学合成。

编辑：王晶晶